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全球首个长效HIV,艾滋病是由什么原因引起的

日期:2019-10-04编辑作者:关于健康

拥有“高智商”,让免疫军团沦陷

多个国家正与之洽谈合作,多家医院争开第一张处方,新药刚上市即供不应求……一款国产新药竟也享受到了进口神药的待遇! 前沿生物药业股份有限公司近日宣布,其研发的全球首个长效HIV-1融合抑制剂——艾博韦泰正式上市。这款研发周期长达十六年的创新药物,为何引起医学界高度关注?科学家明明知道艾滋病病毒是如何攻击人体免疫系统,为何各类药物对它还是久攻不下?人类到何时才能真正降服艾滋病? 拥有“高智商”,让免疫军团沦陷 HIV可能是目前人类发现的最聪明的病毒。 人体内有一套强大的免疫系统,外界的细菌、病毒想要进入人体兴风作浪,都会受到免疫系统的迎头痛击。免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质组成,仅免疫细胞就多达十余种,细菌、病毒想要战胜免疫系统绝非轻而易举的事。 但是,HIV却想了一个办法,不攻击人体组织,也不直接致人生病或死亡,而是攻击免疫细胞,致人体免疫系统失去抵抗力,从而导致各种疾病及癌症在人体内生存,最终发展为艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)。 HIV十分微小,一个针尖上居然能容纳约16000个病毒颗粒。虽然身形小巧,但是它构造却很复杂,浑身布满几十上百个小铆钉般的GP120蛋白和GP41蛋白树突,看起来像个攻击力十足的“刺球”。 当HIV借助人的未保护性行为,或者通过受污染的注射器进行静脉注射等途径进入人体后,主要攻击的目标是辅助性T淋巴细胞。 T细胞很少给普通病毒攻城略地的机会,然而,每个HIV外的GP120上面都布满了糖分子,即便是专门负责识别外来信息的免疫细胞,看到包裹着糖分子的物质也会将其误认为人体正常细胞,使HIV逃避开免疫系统的清除。作为免疫细胞家族中的头号“杀手”,CD4+T细胞拥有可以结合识别抗原蛋白的大将CD4蛋白,HIV正是利用了CD4蛋白,将其膜表面的GP120与其结合作为病毒感染细胞的入港口。两个蛋白结合后,GP120就“原形毕露”了。 HIV利用“糖衣炮弹”阴谋得逞后,打开了进入T细胞的缺口。HIV的“主帅”——遗传物质终于登场了。HIV中的RNA经过“逆转录”变为病毒DNA,并输入到免疫细胞的DNA中,使其变为HIV的“制造工厂”,从这里源源不断地向外输出新复制出来的HIV。 距离1981年第一次发现HIV已经37年了。截至2017年底,全球共有3670万人感染艾滋病。每年全球新增艾滋病感染者100万—200万,仅在中国每年新增感染者就有13.4万,防治形势十分严峻。 “鸡尾酒疗法”,最大限度减少耐药性 三十多年来,人类在与HIV的攻防战中,从恐慌到镇定,从束手无策到逐渐占据上风,完全归功于一代又一代各类抗艾新药。 “目前,全球已上市的抗艾滋病药物共32个,分为六大类,包括核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、辅助受体拮抗剂和整合酶抑制剂等。”前沿生物董事长、首席科学家谢东博士告诉科技日报记者。 上世纪90年代,在历经十几年的研究后,科学家发现了抗逆转录病毒疗法,从那时候起,艾滋病的确诊就从死亡宣判转变为了药物可控慢性病。艾滋病死亡人数大幅下降。 抗逆转录病毒疗法俗称“鸡尾酒疗法”,它通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病,联用几种不同作用机制的药物可以减少病毒的“漏网率”,能够最大限度地减少单一用药的耐药性。 “鸡尾酒疗法”虽然能够清除人体循环系统中的病毒,但对生产新病毒的被感染免疫细胞束手无策。同时,由于其RNA逆转录为DNA的时候缺乏“纠错”的机制,极易“变异”,所以HIV会产生耐药性。 而被人类寄予厚望的疫苗,大多数以失败告终。究其原因,一是HIV攻击了人体免疫系统,保护性免疫反应难以达到全效;二是无法清除被感染细胞;三是HIV极易变异,防不胜防。 “近两年抗体药不断取得突破,比如3BNC117和VRC01抗体的发现,在科学界引起了广泛关注。”谢东说,科学家发现在纽约有位感染5年的拉丁裔艾滋病患者,他体内的病毒被自身的免疫系统很好地控制住了。科学家将他体内B细胞中产生抗体的基因进行了克隆,并在其中发现了以3BNC117为主的几个强效抗体。 实验证明,3BNC117不仅能够像普通艾滋病药物一样,阻断病毒的感染过程,它还能引起新的免疫应答,使人体产生更多抗体来应对病毒和被感染的细胞,使患者接受治疗后体内的病毒不会在短时间反弹。 作为目前国际上疗效最好、临床进展最快的广谱中和HIV抗体之一,3BNC117有望颠覆以往单纯靠抗病毒药物治疗艾滋病的传统疗法,有望让人类在与HIV的抗争中再拔一城。 抗艾小目标有望实现,数月内不用药 今年5月,由谢东、王昌进、陆荣健等海归博士组成的团队经过16年艰苦研发的艾可宁,正式获得上市批文,抗艾新药终于与患者见面。这是中国原创的一类长效抗艾新药,也是目前国际上活性最强的广谱抗艾滋病新药之一。 谢东介绍说,艾可宁是一种人类免疫缺陷病毒融合抑制剂,以GP41为靶点,“它像门栓一样,牢牢锁住HIV表面膜蛋白与T细胞间的通道,抑制HIV在人体内的复制和传播。” 目前,全球有2000万感染者接受药物治疗,有耐药基因突变的大约有300万人,这是全球防治艾滋病的重大隐患。 “在医疗水平发达的地区,累积会有10%-15%的艾滋病患者出现耐药,而在医疗水平欠发达地区比如非洲,可能高达50%。”谢东介绍说,从药物靶点上看,艾可宁针对的是HIV某蛋白的一个全新区域,机理上可有效抑制绝大多数HIV,包括耐药病毒。 一周只需打针一次!对于每天都需要定时服药的患者而言,艾可宁不仅保护了隐私,还使得医从性大大降低。它是如何实现长效的呢?人体血液白蛋白的半衰期是2—3周,新药与白蛋白结合,可以把药物半衰期从两小时延长到12天。 除此以外,安全性高、副作用小也有别于传统抗艾药物。艾可宁是多肽类药物,分子量4666,是其他口服药的10倍。多肽在人体内将会代谢为氨基酸,不会攻击人体细胞,安全性高。 艾滋病一直是国际上重大公共卫生领域的难题,国际社会付出了巨大的努力,可是至今仍然无法研究出预防和根治艾滋病的有效药物。 “人类最终会战胜HIV,在短期内我希望实现一个小目标,就是‘无药控制’。”谢东透露,去年前沿生物与美国洛克菲勒大学完成授权许可交易,获得广谱中和HIV抗体3BNC117的全球许可,即将展开临床试验,将来有望与艾可宁双璧合一,联合用于HIV感染和艾滋病的治疗及预防,“将有可能让患者两周或一个月用一次药,连续用药一定时间后在体内产生抗体,从而在接下来的数月内不再用药,达到无药控制的小目标”。

一、 HIV感染对CD4T淋巴细胞的影响

HIV十分微小,一个针尖上居然能容纳约16000个病毒颗粒。虽然身形小巧,但是它构造却很复杂,浑身布满几十上百个小铆钉般的GP120蛋白和GP41蛋白树突,看起来像个攻击力十足的“刺球”。

在HIV感染者中卡波济肉瘤,B细胞淋巴瘤,何杰金病以及某些肿瘤发生率升高,和机体免疫功能破坏直接相关,但可能不是唯一的原因。当HIV感染者出现B细胞淋巴瘤时与EBV病毒感染有关,HIV并不能直接引起肿瘤,因在肿瘤细胞DNA内并不能证明有病毒序列存在。

HIV可能是目前人类发现的最聪明的病毒。

(二)CD8+T淋巴细胞:CD8+T淋巴细胞有对HIV特异的细胞溶解能力,在HIV感染初期,具有抑制病毒复制和传播作用,当CD8+T淋巴细胞功能受损时HIV感染者病情发展。在HIV感染的进展期,HIV-1特异的细胞毒T淋巴细胞(CTL)的数目进行性减少,说明CD8+T淋巴细胞对HIV特异的细胞溶解活力的丧失,可能与CTL减少有部分关系。HIV选择性变异和由于CD4+T淋巴细胞的破坏也是促使HIV特异性细胞溶解活力丧失的原因。

人体内有一套强大的免疫系统,外界的细菌、病毒想要进入人体兴风作浪,都会受到免疫系统的迎头痛击。免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质组成,仅免疫细胞就多达十余种,细菌、病毒想要战胜免疫系统绝非轻而易举的事。

三、促进AIDS发生的因素

前沿生物药业股份有限公司近日宣布,其研发的全球首个长效HIV-1融合抑制剂——艾博韦泰正式上市。这款研发周期长达十六年的创新药物,为何引起医学界高度关注?科学家明明知道艾滋病病毒是如何攻击人体免疫系统,为何各类药物对它还是久攻不下?人类到何时才能真正降服艾滋病?

HIV感染CD4+T淋巴细胞后,首先引起细胞功能的障碍。表现有对可溶性抗原如破伤风毒素的识别和反应存在缺陷,虽然对有丝分裂原植物血凝素(PHA)的反应仍然正常。细胞因子产生减少,IL-2R表达减少和对B淋巴细胞提供辅助能力降低等。当HIV病毒在宿主细胞内大量繁殖,导致细胞的溶解和破裂。HIV在细胞内复制后,以芽生方式释出时可引起细胞膜的损伤。由于HIV可抑制细胞膜磷脂的合成从而影响细胞膜的功能,导致细胞病变。HIV还可以感染骨髓干细胞导致CD4+T淋巴细胞减少。

多个国家正与之洽谈合作,多家医院争开第一张处方,新药刚上市即供不应求……一款国产新药竟也享受到了进口神药的待遇!

五、HIV感染与肿瘤

T细胞很少给普通病毒攻城略地的机会,然而,每个HIV外的GP120上面都布满了糖分子,即便是专门负责识别外来信息的免疫细胞,看到包裹着糖分子的物质也会将其误认为人体正常细胞,使HIV逃避开免疫系统的清除。作为免疫细胞家族中的头号“杀手”,CD4+T细胞拥有可以结合识别抗原蛋白的大将CD4蛋白,HIV正是利用了CD4蛋白,将其膜表面的GP120与其结合作为病毒感染细胞的入港口。两个蛋白结合后,GP120就“原形毕露”了。

人体的免疫系统是抗外部感染的最后防线,许多病源体感染人体,最后通过人体的细胞免疫和体液免疫而消灭,机体的免疫系统对HIV的初期感染起一定的抑制作用,但随着免疫系统的损害及HIV的变异,机体的免疫系统最终对HIV的感染无能为力。HIV感染能激发机体产生特异的细胞免疫反应和对各种病毒抗原产生相应抗体。机体产生T淋巴细胞介导的细胞毒作用,HIV感染者脑部有T淋巴细胞浸润。CD8+T 淋巴细胞对HIV病毒的抑制,溶解感染HIV的靶细胞,说明T细胞在HIV感染中发挥抑制HIV复制作用。机体产生的抗体可以中和游离HIV病毒及已和细胞结合的而尚未进入细胞内的HIV颗粒。自然杀伤细胞(NK)和杀伤细胞(K细胞)通过抗体依赖性细胞毒性作用能杀伤和溶解HIV感染的细胞。机体的细胞免疫和体液免疫作用可在一段时间内控制HIV的复制及扩散。但是,由于病毒的变异和重组,可以逃脱免疫监视,不能被机体的免疫系统彻底清除。当机体的免疫系统被进一步破坏时,在某些触发因素的作用下,使HIV大量复制和播散,最终导致AIDS的发生。

HIV利用“糖衣炮弹”阴谋得逞后,打开了进入T细胞的缺口。HIV的“主帅”——遗传物质终于登场了。HIV中的RNA经过“逆转录”变为病毒DNA,并输入到免疫细胞的DNA中,使其变为HIV的“制造工厂”,从这里源源不断地向外输出新复制出来的HIV。

艾滋病是人体感染了人类免疫缺陷病毒(HIV),又称艾滋病病毒所导致的传染病。值得一提的是,HIV本身并不会引发任何疾病,而是当免疫系统被HIV破坏后,人体由于失去抵抗能力而感染其他的疾病导致死亡!通俗地讲,艾滋病就是人体的免疫系统被艾滋病病毒破坏,使人体对威胁生命的各种病原体丧失了抵抗能力,从而发生多种感染或肿瘤,最后导致死亡的一种严重传染病。这种病毒终生传染,破坏人的免疫系统,使人体丧失抵抗各种疾病的能力。当艾滋病病毒感染者的免疫功能受到病毒的严重破坏、以至不能维持最低的抗病能力时,感染者便发展为艾滋病病人。随着人体免疫力的降低,人会越来越频繁地感染上各种致病微生物,而且感染的程度也会变得越来越严重,最终会因各种复合感染而导致死亡。艾滋病主要通过血液、不正当的性行为、吸毒和母婴遗传四种途径传播。

但是,HIV却想了一个办法,不攻击人体组织,也不直接致人生病或死亡,而是攻击免疫细胞,致人体免疫系统失去抵抗力,从而导致各种疾病及癌症在人体内生存,最终发展为艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)。

(三)B淋巴细胞:HIV感染后,可通过多克隆抗体激活B淋巴细胞,使外周血液中B淋巴细胞数量增加,分泌免疫球蛋白,使IgG和IgM的水平增高。同时B淋巴细胞对新抗原刺激的反应性降低。因此,在HIV感染进展时,化脓性感染增加,而对流感A病毒疫苗和乙肝疫苗的抗体反应降低。HIV感染,B淋巴细胞多源活化的机制不明,可能是由于缺乏正常T细胞的调节,B淋巴细胞被Epstein-Barr病毒激活阶段,或HIV直接激活B淋巴细胞。

距离1981年第一次发现HIV已经37年了。截至2017年底,全球共有3670万人感染艾滋病。每年全球新增艾滋病感染者100万—200万,仅在中国每年新增感染者就有13.4万,防治形势十分严峻。

四、HIV感染后的免疫应答

当HIV借助人的未保护性行为,或者通过受污染的注射器进行静脉注射等途径进入人体后,主要攻击的目标是辅助性T淋巴细胞。

HIV感染后,相当长时间内HIV在体内保持极低水平的复制,这就是AIDS无症状期持续时间很长。原因之一是由于细胞免疫和体液免疫可以降低调节病毒复制,原因之二是HIV进入CD4+T 淋巴细胞后,部分成为潜伏型。许多研究表明,一些细胞因子和其他病毒感染,能激活HIV的复制和表达,有报道认为糖皮质激素和白介素(IL-4,IL-6和IL-10等细胞因子)能协同增强HIV的复制。肿瘤坏死因子(TNF)α、β和IL-1亦能导致HIV的表达,其中特别是TNF-α。其他病毒的各种基因产物,能促进HIV高水平复制,而且有些病毒还能和HIV-1协同破坏CD4+T 淋巴细胞。所以在临床上AIDS患者常常合并感染巨细胞病毒,疱疹病毒,EB病毒,人类 T淋巴细胞白血病病毒等,又并促使病情变化。

(一)单核巨噬细胞:因其表面也具有CD4受体,所以也易被HIV侵犯,但其感染率远远低于CD4+T淋巴细胞。研究发现被HIV感染的单核巨噬细胞有播散HIV感染的作用,它可以携带HIV进入中枢神经系统。在脑细胞中受HIV感染的主要是单核

HIV病毒为逆转录病毒,所以遗传信息存在于两个相同的RNA单链模板中。该病毒能结合人类具有CD4+受体的细胞,特别是和 CD4T辅助淋巴细胞相结合,还能与神经细胞表面的半乳糖神经酰胺结合,逆转录酶可将病毒RNA逆转录为DNA,然后DNA再与人类基因相整合。病毒DNA序列被感染细胞及其子代细胞终身携带。

  • 巨噬细胞,如小胶质细胞。HIV感染的单核 - 巨噬细胞释放毒性因子可以损害神经系统。当一定数量的单核 - 巨噬细胞功能受损时,就会导致机体抗HIV感染和其他感染的能力降低。并且CD4+T淋巴细胞功能受损,也和单核
  • 巨噬细胞功能损害有关。

HIV感染所致免疫功能的损害,不仅是CD4+T淋巴细胞被破坏,其他免疫细胞也不同程的受到影响。

HIV进入人体后能选择性地侵犯有CD4受体的淋巴细胞,以CD4T淋巴细胞为主。当HIV的包膜蛋白gp120与CD4T淋巴细胞表面的CD4受体结合后,在gp41透膜蛋白的协助下,HIV的膜与细胞膜相融合,病毒进入细胞内。当病毒进入细胞内后迅速脱去外壳,为进一步复制作好准备。最近研究表明,HIV进入细胞内除CD4受体外,还需要细胞表面的蛋白酶同gp120的V3环发生相互作用才能完成。

二、HIV感染对其他免疫细胞的影响。

【病原学】

当受HIV感染的CD4+T淋巴细胞表面存在的gp120发生表达后,它可以与未感染的CD4+T淋巴细胞CD4分子结合,形成融合细胞,从而改变细胞膜的通透性,引起细胞的溶解和破坏。游离的gp120也可以与未感染的CD4+T淋巴细胞结合,作为抗体介导依赖性细胞毒作用的抗原,使CD4+T淋巴细胞成为靶细胞,受K细胞攻击而损伤。gp41透膜蛋白,能抑制有丝分裂原和抗原刺激淋巴细胞的增殖反应,从而使CD4+T淋巴细胞减少。HIV感染后一般首先出现CD4T淋巴细胞轻度至中度降低,该细胞总数可持续数年不变,反应病毒为免疫应答所抑制。历经一段时间后, CD4+T细胞逐渐进行性下降,表明病毒逐渐逃脱了免疫应答的控制。当CD4+T淋巴细胞一旦下降至0.2X109/L(200细胞/μl)或更低时,则就可出现机会性感染。

HIV病毒在宿主细胞复制开始,首先二条RNA在病毒逆转录酶的作用下逆转为DNA,再以DNA为模板,在DNA多聚酶的作用下复制DNA,这些DNA部分存留在细胞浆内。进行低水平复制。部分与宿主细胞核的染色质的DNA整合在一起,成为前病毒,使感染进入潜伏期,经过2-10年的潜伏性感染阶段,当受染细胞被激活,前病毒DNA在转录酶作用下转录成RNA,RNA再翻译成蛋白质。经过装配后形成大量的新病毒颗粒,这些病毒颗粒释放出来后,继续攻击其他CD4T淋巴细胞。大量的CD4+T淋巴细胞被HIV攻击后,细胞功能被损害和大量破坏是AIDS患者免疫功能缺陷的原因。

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